Гемофилия является общим наследственным нарушением свертываемости крови, вызванным недостатком фактора свертывания крови VIII или IX. Частоту и тяжесть кровотечений определяет степень дефицита фактора. Кровоизлияние в глубоких тканях и суставах обычно развивается в течение нескольких часов после травмы. Гемофилия диагностируется у пациентов с повышенным АЧТВ, нормальным ПВ и количеством тромбоцитов; это подтверждается путем проведения специфических анализов фактора. Лечение включает в себя замену недостаточного фактора при подозрении/подтверждении/склонности к развитию (например, перед операцией) острого кровотечения.

Гемофилия А (недостаточность фактора VIII), которая поражает около 80% больных гемофилией, и гемофилия В (недостаточность фактора IX) имеют одинаковые клинические проявления и нарушения скрининг-теста. Оба заболевания являются генетическими нарушениями, сцепленными с Х-хромосомой. Специальные анализы факторов позволяют их различать.

Этиология
Гемофилия – наследственное заболевание, которое появляется в результате мутации, делеции или инверсии гена фактора VIII или фактора IX. Гемофилия поражает исключительно мужчин, т.к. эти гены расположены в Х-хромосоме. Носителями гена являются исключительно дочери мужчин с гемофилией, к сыновьям это не относится. Каждый сын носительницы гена имеет 50% шанс заболеть гемофилией, а каждая дочь с 50% вероятностью может стать носительницей.

Патофизиология
Для нормального гемостаза (см. рисунок Механизмы свертывания крови) требуется > 30% от нормального уровня факторов VIII и IX. Большинство пациентов с гемофилией имеют уровни 5%; некоторые имеют очень низкий уровень (<1%). Функциональный уровень (активность) фактора VIII или IX при гемофилии А и В, и, соответственно, степень тяжести кровотечения варьирует в зависимости от конкретной мутации в гене фактора VIII или IX.

У носителей этот уровень обычно достигает 50%; редко при случайной инактивации в ранней эмбриональной жизни их нормальной Х-хромосомы уровень фактора VIII или IX у носителей становится менее 30%.

Большинство пациентов, которых в начале 1980-х годов лечили, из-за концентрации фактора заражения были заражены ВИЧ-инфекцией. У некоторых больных вторично по отношению к ВИЧ-инфекции развилась иммунная тромбоцитопения, которая усугубляет кровотечение.

Клинические проявления
Для пациентов с гемофилией характерны распространенные кровотечения в тканях (например, гемартрозы, мышечные гематомы, забрюшинные кровоизлияния). Кровотечение может быть быстрым или появляться медленно, в зависимости от степени травмы и уровня фактора VIII или IX. Боль часто возникает в самом начале кровотечения, иногда даже раньше других признаков кровотечения. Хронические или рецидивирующие гемартрозы могут привести к синовитам и артропатии. Даже несильный удар по голове может привести к внутричерепному кровотечению. Кровотечение в основании языка может привести к угрожающему для жизни сжатию дыхательных путей.

Тяжелая форма гемофилии (уровень факторов VIII или IX менее 1% от нормы) вызывает тяжелые кровотечения в течение жизни, начиная с самого рождения (например, гематома волосистой части головы после родов или чрезмерное кровотечение после обрезания). При умеренной гемофилии (уровни факторов от 1 до 5% от нормы) кровотечение возникает при наличии минимальной травмы. В случае легкой гемофилии (уровень фактора от 5 до 25% от нормы) сильное кровотечение может возникать при хирургическом вмешательстве или удалении зуба.

Диагностика
Количество тромбоцитов, протромбиновое время, АЧТВ, анализы фактора VIII и IX

Иногда уровень активности фактора Виллебранда, антиген и состав мультимера

Гемофилия диагностируется у пациентов с рецидивирующим кровотечением, необъяснимыми гемартрозами или продолжительным АЧТВ. Если у пациента подозревают тромбоцитопению, необходимо проведение анализов на определение количества тромбоцитов, протромбинового времени, АЧТВ, фактора VIII и IX. При гемофилии АЧТВ увеличивается, а протромбиновое время и количество тромбоцитов остаются в пределах нормы. Анализы фактора VIII и IX помогают определить тип и степень тяжести гемофилии. Поскольку уровень фактора VIII также может быть снижен вследствие болезни Виллебранда (БВ), то у пациентов с только что диагностированной гемофилией А, особенно если гемофилия легкая и история показывает, что под влияние попадают и женщины, и мужчины семьи, измеряют уровень активности фактора Виллебранда (ФВ), его антиген и состав мультимера. Определение того, является ли женщина истинным носителем гемофилии А, иногда возможно путем измерения уровня фактора VIII. Кроме того, измерения уровня фактора IX часто идентифицирует носителей гемофилии B. ПЦР-анализ ДНК, который включает в себя ген фактора VIII, может быть использован для выявления носителя гемофилии А и пренатальной диагностики гемофилии А по биопсии хориона в 12 недель или при амниоцентезе в 16 недель. Но риск выкидыша от таких процедур колеблется от 0,5 до 1%.

После многократного воздействия на фактор VIII путем замены у 15–35% больных гемофилией А появляются изоантитела (аллоантитела), которые блокируют активность коагулянта при каждом дополнительном введении фактора VIII. Пациентов нужно исследовать на образование изоантител (например, путем измерения степени уменьшения АЧТВ сразу после смешивания плазмы пациента с равным объемом нормальной плазмы, а затем повторяя измерения после инкубации в течение 1 ч), особенно перед факультативными процедурами, которые требуют проведения заместительной терапии. Если изоантитела присутствуют, то их титры могут быть измерены путем определения степени снижения интенсивности фактора VIII при проведении серии разжижений плазмы пациента.

Профилактика
Больные гемофилией должны избегать применения аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов (оба замедляют тромбоцитарную функцию). Регулярный уход за полостью рта поможет избежать удаления зубов и других стоматологических хирургических вмешательств. Лекарства нужно принимать орально или внутривенно; после внутримышечных инъекций остаются гематомы. Больных гемофилией нужно прививать против гепатита В.

Лечение
Замена отсутствующего фактора

Иногда антифибринолитики

Если симптомы включают в себя кровотечение, то лечение необходимо начинать безотлагательно, даже если диагностические исследования еще не завершены. Например, лечение головной боли, которая может указывать на внутричерепное кровоизлияние, должно начаться до завершения КТ.

Замена недостающего фактора является первостепенной задачей. При гемофилии А уровень фактора VIII должен быть поднят примерно:

До 30% от нормы для предотвращения крово­течения после удаления зуба или во избежание начинающегося суставного кровотечения

До 50% от нормы, если тяжелое суставное или внутримышечное кровотечение уже очевидно

До 100% от нормы перед серьезным хирургическим вмешательством или если это внутричерепное, внутрисердечное или другое угрожающее для жизни кровотечение

Многократные вливания в размере 50% от изначально рассчитанной начальной дозы следует делать каждые 8–12 часов, чтобы сохранить минимальный уровень > 50% в течение 7–10 дней после серьезной операции или опасного для жизни кровотечения. Каждая единица/кг фактора VIII повышает уровень фактора VIII примерно на 2%. Таким образом, для повышения уровня от 0 до 50% потребуется около 25 единиц/кг.

Фактор VIII представляет собой очищенный концентрат фактор VIII, полученный от нескольких доноров. Он подвергается противовирусной обработке, но эта обработка не может полностью исключить парвовирус или вирус гепатита А. Рекомбинантный фактор VIII не содержит вирусов и обычно предпочтительнее, если только пациенты уже не являются носителями ВИЧ или вируса гепатита В или С.

При гемофилии B фактор IX может вводиться как очищенный, прошедший антивирусную обработку или рекомбинантный продукт каждые 24 ч. Показатели уровней коррекции коэффициента такие же, как и при гемофилии А. Однако для достижения этих уровней доза должна быть выше, чем при гемофилии А, поскольку фактор IX меньше, чем фактор VIII, и в отличие от VIII имеет широкое внесосудистое распределение.

Свежезамороженная плазма содержит факторы VIII и IX. Однако пока плазмаферез не будет сделан, как правило, пациентам с тяжелой формой гемофилии для увеличения фактора VIII или IX до уровней, на которых возможно избежать и проконтролировать кровотечение, цельную плазму не назначают. Таким образом, свежезамороженную плазму можно использовать только в случае необходимости проведения быстрой заместительной терапии при недоступности концентрата фактора или наличия у пациента коагулопатии, которая еще не определена точно.

Недавно сообщалось, что слитный белок рекомбинантного фактора VIII-Fc (1), а также слитный белок рекомбинантного фактора IX-Fc (2) и пегилированный рекомбинантный фактор IX (3), с более длинным временем жизни в условиях in vivo обеспечивают успешный контроль кровотечения при гемофилии A и B.

У пациентов с гемофилией, у которых вырабатывается ингибитор к фактору VIII, лечение наиболее эффективно при использовании рекомбинантного активированного фактора VII (VIIa) при многократных высоких дозах (например, 90 мкг/кг).

Как ФВ так и фактор VIII, сохраняются в тельцах Вейбеля-Палада эндотелиальных клеток и секретируются в ответ на стимуляцию эндотелиальных клеток (4). Таким образом дополнительная терапия при гемофилии А включает в себя in vivo стимуляцию эндотелиальных клеток пациента синтетическим аналогом вазопрессина DDAVP (деамино-D-аргинин вазопрессином, также известным как десмопрессин). Как указано при болезни Виллебранда, десмопрессин может временно повышать уровень фактора VIII. Перед использованием десмопрессина в терапевтических целях реакция больного на препарат должна быть проверена. Его использование после небольшой травмы или перед стоматологической хирургической операцией может заменить заместительную терапию. Десмопрессин может применяться только для больных с легкой формой гемофилии А (базисный уровень фактора VIII ≥5%), у которых наблюдается положительная реакция на терапию.

Антифибринолитический препарат (аминокапроновая кислота 2,5–4 г перорально четыре раза в неделю или транексамовая кислота 1,0–1,5 г перорально три или четыре раза в неделю) может также применяться как вспомогательная терапия при гемофилии А или В для предотвращения поздних кровотечений после удаления зубов или других травм слизистой оболочки ротоглотки (например, рваная рана языка).