Тромбоз глубоких вен (ТГВ) – это процесс свертывания крови в глубокой вене конечности (обычно это область голени или бедра) или таза. ТГВ является первичной причиной тромбоэмболии легочной артерии. ТГВ возникает в результате сочетания ряда условий, ухудшающих отток крови по венам, приводящих к повреждению или дисфункции эндотелия либо вызывающих гиперкоагуляцию. ТГВ может протекать асимптомно либо сопровождаться болевым синдромом и отеком конечности; непосредственным осложнением является тромбоэмболия легочной артерии. Диагноз устанавливается на основании анамнеза, физикального исследования и подтверждается инструментальными методами обследованиями, как правило – ультразвуковой допплерографией и дуплексным сканированием. При подозрении на ТГВ определяется уровень d-димера; отрицательный результат помогает исключить ТГВ, в то время как положительный результат неспецифичен и требует проведения дополнительных исследований для подтверждения диагноза ТГВ. Основным методом лечения является назначение антикоагулянтов. Прогноз благоприятен при своевременном и адекватном лечении. Типичными отдаленными осложнениями является венозная недостаточность с наличием постфлебитического синдрома либо без такового.

ТГВ наиболее часто затрагивает глубокие вены нижних конечностей и вены таза ( Глубокие вены нижних конечностей). Он также может развиваться в глубоких венах верхних конечностей (4–13% всех случаев ТГВ).

Вероятность развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) значимо выше при ТГВ нижних конечностей, вероятно, вследствие массивных тромбов. Обычно поражаются подколенная и большая подкожная вена бедра, а также задняя берцовая и малоберцовая вены голени. ТГВ голеней с меньшей вероятностью является зоной формирования крупных тромбоэмболов, однако он может распространяться на проксимальные вены бедра и таким образом вызывать ТЭЛА. Бессимптомная ТЭЛА имеется у около 50% больных с ТГВ, и как минимум 30% пациентов с ТЭЛА имеют отчетливые признаки ТГВ.

Этиология
Развитию ТГВ могут способствовать множество факторов ( Факторы, провоцирующие венозный тромбоз). Онкологические заболевания являются фактором риска ТГВ, особенно у пожилых и у пациентов с рецидивирующими тромбозами. Эта ассоциация четко прослеживается при наличии опухолей, исходящих из эндотелиальных клеток и секретирующих муцин, таких как новообразования кишечника и поджелудочной железы. У больных с предположительно идиопатическим ТГВ могут быть бессимптомные новообразования, однако глубокое обследование пациентов в отношении опухолей рекомендовано лишь при наличии факторов риска раковых опухолей или симптомов, способных свидетельствовать о бессимптомном новообразовании.

Патофизиология
ТГВ нижних конечностей наиболее часто возникает из-за

Нарушения венозного оттока (например, у обездвиженных больных)

Эндотелиальной травмы или дисфункции (например, после переломов ног)

Гиперкоагуляции

ТГВ верхних конечностей наиболее часто является результатом:

Повреждения эндотелия при катетеризации центральных вен, электродами кардиостимуляторов или при инъекционном введении препаратов

ТГВ верхних конечностей изредка возникает как часть синдрома верхней полой вены (ВПВ) либо является следствием гиперкоагуляции или сдавления подключичной вены в месте ее выхода из грудной клетки. Сдавление может возникать при наличии нормального или добавочного первого ребра или фиброзной связки (синдром выхода из грудной клетки) или вследствие энергичной работы рукой (тромбоз усилия, или синдром Педжета – Шреттера, на долю которого приходится 1–4% случаев ТГВ верхних конечностей).

Тромбоз глубоких вен обычно начинается со створок венозных клапанов. Тромбы состоят из тромбина, фибрина и эритроцитов с относительно небольшим содержанием тромбоцитов (красные тромбы); без лечения тромбы могут распространяться проксимально либо мигрировать в легочные артерии.

Осложнения
К частым осложнениям тромбоза глубоких вен относятся:

Хроническая венозная недостаточность

Постфлебитический синдром

Тромбоэмболия легочной артерии

Намного реже острый ТГВ приводит к развитию белой флегмазии (phlegmasia alba dolens) или синей флегмазии (phlegmasia cerulea dolens), каждая из которых при отсутствии своевременной диагностики и лечения может привести к венозной гангрене.

В случае белой болевой флегмазии редкого осложнения ТГВ при беременности, нижние конечности приобретают молочно-белый цвет. Патофизиология остается неясной, но отек может увеличивать перфузионное давление в капиллярах мягких тканях, что приводит к ишемии тканей и влажной гангрене.

В случае синей болевой флегмазии массивный илеофеморальный тромбоз вызывает субтотальную окклюзию вен; нижние конечности становятся ишемизированными, цианотичными и болезненными. Патофизиология может включать остановку венозного и артериального кровотока в нижних конечностях из-за прекращения венозного оттока или массивного отека, блокирующего артериальный кровоток. Следствием может быть венозная гангрена.

Редким осложнением является инфицирование тромбов в венах. Гнойный тромбофлебит яремной вены (синдром Lemierre) – бактериальная (обычно анаэробная) инфекция внутренней яремной вены и окружающих мягких тканей, может быть следствием тонзиллофарингита и часто осложняется бактериемией и сепсисом. При септическом тазовом тромбофлебите тромбоз вен таза возникает в послеродовом периоде и инфицируется, вызывая перемежающуюся лихорадку. Гнойный (септический) тромбофлебит – бактериальное инфицирование поверхностных периферических вен, представляющее собой инфицирование и тромбообразование, часто провоцируемое катетеризацией вен.

Клинические проявления
ТГВ может развиваться у амбулаторных пациентов либо как осложнение хирургической операции, либо при тяжелых, длительно протекающих заболеваниях major medical illness. Среди госпитализированных пациентов высокого риска в большинстве случаев тромбы локализуются в мелких венах голени, являются асимптомными и обычно не обнаруживаются.

При появлении симптоматика (например, неинтенсивная тупая боль, болезненность по ходу вен, отек, покраснение) неспецифична, отличается по частоте и интенсивности и совпадает при поражении верхних и нижних конечностей. Расширенные коллатеральные поверхностные вены становятся видимыми или начинают пальпироваться. Неприятные ощущения в икрах, появляющиеся при сгибании в голеностопном суставе с разогнутым коленом (симптом Хоманса), иногда имеют место при наличии ТГВ дистальных отделов нижних конечностей, но этот симптом малочувствителен и неспецифичен. Болезненность, отек всей нижней конечности, разница в окружностях голеней > 3 см, пастозность и наличие коллатеральных поверхностных вен могут быть более специфичными; ТГВ вероятен при сочетании ≥ 3 симптомов при отсутствии другого подходящего диагноза ( Установление диагноза ТГВ на основании клинической картины).

Может наблюдаться субфебрилитет; ТГВ может быть причиной лихорадки, не имеющей явной причины, особенно в послеоперационном периоде. Симптомы ТЭЛА, если они возникают, могут включать одышку, и плевритическую боль в груди.

К распространенным причинам асимметричного отека нижних конечностей которые могут симулировать ТГВ, относятся травмы мягких тканей, флегмона, обструкция тазовых венозных или лимфатических сосудов и подколенный бурсит (киста Бейкера), который нарушает венозный отток. Опухоли брюшной полости и таза, нарушающие венозный или лимфатический отток, являются менее частыми причинами. Использование лекарственных веществ, провоцирующих ортостатические отеки (например, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, эстроген, высокие дозы опиатов), венозная гипертензия (обычно вследствие недостаточности правых отделов сердца) и гипоальбуминемия вызывают симметричный двусторонний отек нижних конечностей; тем не менее, отек может быть асимметричным, если имеется венозная недостаточность, более выраженная с одной стороны.

Частыми причинами похожего на острый ТГВ болевого синдрома в икроножных мышцах, могут быть венозная недостаточность и постфлебитический синдром; флегмона, вызывающая болезненную эритему голеней; разрыв подколенной (Бейкерской) кисты (псевдо-ТГВ), который вызывает отек голени, боль и иногда кровоизлияния в области медиальной лодыжки; частичный или полный разрыв мышц либо сухожилий голени.

Диагностика
Ультразвуковое исследование

Иногда д-димер тест

Анамнез и объективный осмотр позволяют определить вероятность ТГВ до проведения инструментальных исследований ( Установление диагноза ТГВ на основании клинической картины). Диагностика проводится при помощи ультра-звукового исследования с допплеровским определением потоков (дуплексное сканирование). Необходимость дополнительных исследований (например, определения уровня d-димера), их выбор и периодичность зависят от вероятности заболевания и в ряде случаев от результатов ультразвукового исследования. Лучшим является использование протокола, включающего не один метод исследования; один из подходов продемонстрирован Алгоритм обследования при подозрении на тромбоз глубоких вен.

Лечение
Антикоагулянты с инъекций гепарина и с последующим приемом оральных антикоагулянтов (варфарина, ингибитора фактор Ха или прямого ингибитора тромбина)

Лечение направлено, во-первых, на пред-отвращение ТЭЛА] и, во-вторых, на облегчение симптоматики и предотвращение рецидива ТГВ, хронической венозной недостаточности и постфлебитического синдрома. Лечение ТГВ нижних и верхних конечностей в целом не отличается.

Все пациенты с ТГВ получают антикоагулянты, первоначально – введение гепарина (нефракционированного либо низкомолекулярного) в течение короткого периода, с последующим назначением перорального препарата (например варфарина), в период 24–48 ч. Отдельные пациенты могут продолжать лечение низкомолекулярным гепарином, не переходя на пероральные препараты. Неадекватная антикоагуляция в промежуток между первыми 24 и 48 ч может повысить риск рецидива тромбоза либо ТЭЛА. Пациента с острым ТГВ можно вести амбулаторно в случае отсутствия серьезных клинических проявлений, требующих парентерального введения анальгетиков, других осложнений, препятствующих выписке пациента, или других факторов (например, функциональных, социоэкономических), способных помешать пациенту получать назначенное лечение.

Общими мерами являются контроль болевого синдрома при помощи анальгетиков, которые могут включать короткие (3–5-дневные) курсы НПВП. Продолжительная терапия НПВП может повышать риск геморрагических осложнений. В дополнение, в период, когда пациенту назначен постельный режим, рекомендуется придавать нижним конечностям возвышенное положение (например, при помощи подушки или другой мягкой поверхности для предотвращения сдавления вен). Пациенты могут выполнять такую физическую нагрузку, которую могут переносить; отсутствуют доказательства, что ранняя активизация повышает риск смещения тромботических масс и ТЭЛА и может способствовать снижению риска постфлебитического синдрома.

Антикоагулянты
Наиболее часто используемыми антикоагулянтами ( Антикоагулянты и их точки воздействия) являются следующие:

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

Нефракционированный гепарин (НГ)

Фондапаринукс

Варфарин

Прямые пероральные антикоагулянты: ингибиторы фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан), прямые ингибиторы тромбина (дабигатран)

НМГ (например, эноксапарин, дальтепарин, тинзапарин— Примеры низкомолекулярных гепаринов*, использующихся при лечении ТЭЛА) являются препаратами выбора при назначении стартовой терапии, т.к. их можно назначать амбулаторным пациентам. НМГ не уступают по эффективности НФГ в отношении предотвращения рецидива ТГВ, распространения тромба и риска смерти вследствие ТЭЛА. Как и НФГ, НМГ активируют действие антитромина (который блокирует действие протеаз, действующих на факторы свертываемости крови), что ведет к инактивации фактора свертываемости Ха и, в меньшей степени, фактора IIа. У НМГ также есть антитромбин-обусловленный противовоспалительный эффект, который способствует организации тромба, снижению местного воспаления и облегчению симптоматики.

НМГ назначаются подкожно в стандартной дозе, рассчитанной на основании веса пациента (например, эноксапарин 1,5 мг/кг подкожно 1 раз/день либо 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч либо дальтепарин 200 Ед/кг подкожно 1 раз/день). Больным с хронической почечной недостаточностью можно назначать НФГ либо небольшие дозы НМГ. Лабораторный контроль эффекта НМГ недостоверен, т.к. они существенно не влияют на результаты стандартных коагулологических исследований. Кроме того, у них есть дозозависимый эффект и отсутствует четкая взаимосвязь между антикоагулятным эффектом НМГ и кровотечениями. Терапия продолжается до полной антикоагуляции с помощью варфарина (обычно около 5 дней). Однако есть данные, что НМГ эффективны при долгосрочном лечении пациентов высокого риска, в частности, имеющих злокачественные новообразования. Таким образом, НМГ могут рассматриваться как приемлемая альтернатива варфарину у ряда пациентов, несмотря на то что варфарин предпочтителен у большинства пациентов в силу низкой стоимости и перорального способа приема.

НФГ может применяться вместо НМГ у пациентов, находящихся на стационарном лечении и больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин), т.к. НФГ не выводится почками. НФГ назначается в виде болюсных инъекций и инфузий ( Дозирование гепарина в зависимости от веса пациента) для достижения полной антикоагуляции (например, АЧТВ превышает нормальные значения в 1,5–2,5 раза). Для больных, находящихся на амбулаторном лечении, назначается стартовая инъекция НФГ 333 Ед/кг, затем 250 Ед/кг подкожно каждые 12 ч; такая схема может быть использована взамен внутривенного введения НФГ для облегчения перемещений пациента, дозировка не требует коррекции на основании АЧТВ. Лечение продолжается до насыщения пациента варфарином.

Осложнения терапии гепаринами включают кровотечения, тромбоцитопению (менее часто встречающуюся при использовании НМГ), крапивницу и реже тромбозы или анафилактический шок. Продолжительное использование НФГ вызывает гипокалиемию, повышение уровней АЛТ и АСТ и нарушения остеогенеза. Редко при подкожном назначении НФГ наблюдаются некрозы кожи. Стационарные и, возможно, амбулаторные пациенты должны периодически обследоваться для исключения кровотечения (клинический анализ крови и при необходимости исследование кала на скрытую кровь).

Кровотечение при передозировке гепарина может быть остановлено протамин-сульфатом. Дозировка: 1 мг протамина на каждый миллиграмм НМГ, вводится внутривенно медленно в течение 10–20 мин в разведении 1 мг на 20 мл физиологического раствора. Если требуется повторное введение, 2 доза должна быть вполовину меньше 1. Однако точную дозу невозможно определить, т.к. протамин лишь частично нейтрализует НМГ-инактивацию фактора Ха. В течение всей инфузии за пациентом должно быть установлено наблюдение на случай возникновения гипотензии или реакции, похожей на анафилактическую. Так как назначаемый внутривенно НФГ имеет период полувыведения 30–60 мин, пациентам, получающим НФГ, протамин не назначается (например, если НФГ ранее был введен более чем за 60 мин) либо вводится в расчетной дозе в зависимости от количества предположительно имеющегося в плазме гепарина, на основании его периода полувыведения.

Фондапаринукс, парентеральный селективный фактор Ха, может быть использован в качестве альтернативы НФГ или НМГ при стартовой терапии ТГВ либо ТЭЛА. Он назначается в фиксированной дозе 7,5 мг подкожно 1 раз/день (10 мг для больных весом >100 кг, 5 мг для пациентов весом 50 кг). Преимуществами являются простота дозирования и меньший риск возникновения тромбоцитопении.

Парентеральные прямые ингибиторы тромбина (аргатробан, бивалирудин, десирудин) доступны, но не играют значительной роли в лечении и профилактике ТГВ и ТЭЛА. Аргатробан может применяться для лечения тромбоза глубоких вен у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

Антагонисты витамина К, такие как варфарин, остаются терапией первого ряда для пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ), за исключением отдельных пациентов, включая беременных женщин, которые должны продолжать принимать гепарин и пациентов с ВТЭ, связанной с раком, которые должны получать НМГ. Терапия варфарином дозой с 5 до 10 мг может быть начата одновременно с гепарином, поскольку для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется около 5 дней. У пожилых и пациентов с заболеваниями печени используются меньшие дозировки. Целевые значения МНО 2,0–3,0. В первые 1–2 мес уровень МНО должен определяться 1 раз в неделю, затем – ежемесячно; доза увеличивается или снижается на 0,5–3 мг для поддержания целевых значений МНО. Получающие варфарин больные должны быть информированы о возможных лекарственных взаимодействиях, включающих взаимодействия с пищевыми продуктами и растительными препаратами без рецепта.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC) доступны как альтернатива варфарину в качестве терапии 1-ой линии при ТГВ и ТЭЛА; не все DOAC в настоящее время утверждены FDA в данном качестве ( Пероральные антикоагулянты). Препараты включают в себя ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) и прямой ингибитор тромбина (дабигатран). По сравнению с варфарином эти препараты показаны для предотвращения рецидива ТГВ и имеют аналогичный (или если с апиксабаном, то возможно меньший) риск серьезного кровотечения (1). Появляются также свидетельства того, что выбранные ПАПД можно применять у пациентов с ВТЭ, связанной с раком.

Их преимущество состоит в том, что они являются эффективными в течение нескольких часов (таким образом, кроме дабигатрана, не требуют сочетания с парентеральным лечением гепарином) и применяются в установленной дозе (при этом не требуют постоянного лабораторного контроля).

Недостатки данных препаратов – высокая стоимость и отсутствие в настоящее время (кроме препарата дабигатран) доступных антагонистов для коррекции антикоагулянтного эффекта у пациентов с несущим угрозу для жизни кровотечением или нуждающихся в ургентной операции.

При выборе ривароксабана его назначают сразу после постановки диагноза в дозе 15 мг перорально 2 раза в день в течение 3 недель с последующим увеличением до 20 мг перорально 1 раз в день в течение 9 недель. Апиксабан назначают сразу после постановки диагноза в дозе 10 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней, затем 5 мг перорально 2 раза в день в течение 3–6 мес. Дабигатран 150 мг 2 раза/сут перорально лишь только после инициального лечения НМГ в течение 5-7 дней.

Продолжительность лечения может быть различной. Больные с преходящими факторами риска ТГВ (например, иммобилизация, хирургические операции), как правило, могут прекратить прием антикоагулянтов через 3–6 мес. Пациенты с идиопатическим (или неспровоцированным) ТГВ без явных факторов риска или рецидивирующим ТГВ должны принимать антикоагулянты на протяжении не менее 6 мес, а некоторые пациенты ─пожизненно, если только они не подвержены риску геморрагических осложнений. Пациентов с определенными состояниями гиперкоагуляции (например, антифосфолипидный синдром, недостаточность протеинов C, S или дефицит антитромбина) также следует рассматривать в качестве кандидатов для проведения антикоагулятной терапии с длительной продолжительностью.

Кровотечение является наиболее частым осложнением. Факторы риска тяжелого кровотечения (жизнеугрожающим считается кровотечение или потеря 2х и более единиц крови за ≤ 7 дней) включают

Возраст ≥65 лет

Желудочно-кишечное кровотечение или инсульт в анамнезе

Недавний инфаркт миокарда

Сопутствующая анемия (гематокрит 30%), почечная недостаточность (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл), или диабет

В случаях продолжающегося кровотечения либо высокого риска кровотечения антикоагулянтный эффект варфарина может быть подавлен при помощи витамина К: назначается по 1–2,5 мг перорально при МНО 5–9, по 2,5–5 мг перорально, если МНО > 9, и по 5–10 мг внутривенно (медленно для предотвращения анафилаксии) при кровотечении. При тяжелой кровопотере производится переливание факторов свертываемости крови, свежезамороженной плазмы, также может быть назначен концентрат протромбинового комплекса. У ряда пациентов с передозировкой антикоагулянтов (МНО от 5 до 9), не имеющих ни продолжающегося кровотечения, ни высокого риска геморрагических осложнений, достаточно пропустить 1 или 2 очередных приема варфарина и более часто контролировать уровень МНО с последующим назначением варфарина в более низкой дозировке.

В редких случаях у больных с дефицитом протеина С или S или Лейденовской мутацией варфарин вызывает некрозы кожных покровов.

Для пациентов с кровотечениями, принимающих дабигатран, идаруцизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к дабигатрану, являясь таким образом эффективным антидотом. В настоящее время разрабатываются антидоты для других пероральных антикоагулянтов прямого действия (например, андексанет альфа, цирапарантаг). Если у пациентов, которые принимают пероральные антикоагулянты прямого действия, возникает опасное для жизни кровотечение, с целью уменьшения антикоагуляционного эффекта ривароксабана и апиксабана может быть рассмотрено применение концентрата протромбинового комплекса (КПК), также активированный КПК может быть использован для дабигатрана (если антидот недоступен). Редко гемодиализ или гемоперфузия может помочь уменьшить антикоагуляционный эффект дабигатрана, который не связывается с белками; такие меры не эффективны для ривароксабана и апиксабана. Поддерживающая терапия с внутривенной инфузией жидкостей и трансфузией эритроцитарной массы обоснована в большинстве случаев у пациентов, получающих DOAC.